Pitkä tutkimushanke välietappiin
Ennenaikainen syntymä on yksi maailman merkittävimmistä terveyshaasteista. Vaikka ennenaikaisen synnytyksen taustalla tunnetaan monia riskitekijöitä, kuten äidin tupakointi ja huono sosioekonominen asema, niin synnytyksen käynnistymisen biologiset mekanismit ovat edelleen huonosti tunnettuja. Siksi tehokkaita keinoja ehkäistä ennenaikaisia synnytyksiä ei käytännössä ole.
Olemme yhdessä pitkäaikaisen mentorini, Mikko Hallmanin kanssa pyrkineet löytämään keinoja ennenaikaisen synnytyksen estämiseen. Hanke pääsi aikoinaan vauhtiin, kun saimme Jane ja Aatos Erkon Säätiön suurapurahan vuosiksi 2013-2018. Lähdimme oletuksesta, että hyödyntämällä geneettiseen tutkimukseen erityisen hyvin soveltuvaa pohjoissuomalaista väestöä, voisimme löytää poikkeavan varhaiseen synnytykseen yhdistyviä geneettisiä merkkejä.
Hankkeessa tunnistimme pohjoissuomalaisia perheitä, joilla esiintyi toistuvia ennenaikaisia synnytyksiä. Tutkimusryhmämme geneetikko, Anu Pasanen, etsi näistä perheistä geenimuutoksia, jotka voisivat selittää lisääntyneen riskin. Anu havaitsi, että perheissä, joissa esiintyi toistuvia spontaaneja ennenaikaisia synnytyksiä, löytyi harvinaisia ja haitallisia alfa-1-antitrypsiini -proteiinia koodaavan SERPINA1-geenin muotoja. Havainnon kiinnostavuutta lisäsi se, että Heli Tiensuu ja Antti Haapalainen havaitsivat, että ennenaikaisesti syntyneiden istukoissa alfa-1-antitrypsiinin määrä oli pienentynyt (https://link.springer.com/article/10.1186/s12916-022-02339-8).
Alfa-1-antitrypsiini tunnetaan ennen kaikkea keuhkoja ja maksaa suojaavana proteiinina. Se toimii proteaasi-inhibiittorina eli jarruttaa esimerkiksi tulehdusreaktioon liittyvien proteaasien toimintaa. Tällä mekanismilla sen tiedetään suojaavan tupakoivien keuhkoja proteaasien aiheuttamalta kudostuholta. Tutkimustuloksemme viittasivat siihen, että samanlainen suojamekanismi saattaa olla tärkeä myös raskauden aikana: jos alfa-1-antitrypsiinin määrä tai toiminta on riittämätöntä, istukan ja muiden raskauden ylläpitämisen kannalta tärkeiden rakenteiden suojaaminen tulehdukselta ja proteolyyttiseltä vauriolta voi heikentyä.
Alfa-1-antitrypsiinin merkitys normaalin raskauden ylläpitämisessä sai lisävahvistusta, kun hyödyntämällä suomalaista FinnGen-aineistoa havaitsimme, että alfa-1-antitrypsiinin puutteeseen johtava SERPINA1-geenimuoto on yhteydessä raskauden kestoon. Kyseisen genotyypin omaavilla äideillä raskaus oli keskimäärin yhdeksän päivää lyhyempi ja ennenaikaisen syntymän riski noin nelinkertainen verrattuna muihin genotyyppeihin (https://www.nature.com/articles/s41467-026-76643-9).
Tämän pohjalta päätimme kokeellisesti tutkia, voiko alfa-1-antitrypsiiniä antamalla estää uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen käynnistyminen. Tuoreessa Nature Communications -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa (https://www.nature.com/articles/s41467-026-76643-9) väitöskirjatutkija Emma Koivulehto selvitti tätä hyödyntäen poistogeenistä hiirimallia. Kun alfa-1-antitrypsiiniä annettiin hiirille, joilta puuttuu oma alfa-1-antitrypsiini, kokeellisesti aiheutettuja ennenaikaisia synnytyksiä voitiin ehkäistä. Lisäksi annettu alfa-1-antitrypsiini kertyi toivotulla tavalla hiirten istukkaan.
Näiden tulosten perusteella alfa-1-antitrypsiini vaikuttaa olevan osa biologista mekanismia, joka auttaa ylläpitämään raskautta siihen saakka, kun synnytyksen on määrä käynnistyä. Alfa-1-antitrypsiini voi suojata istukkaa liian aikaisin aktivoituvalta tulehdukselta, joka käynnistää synnytykseen johtavan tapahtumaketjun. Alfa-1-antitrypsiini saattaa toimia tässä järjestelmässä eräänlaisena jarruna, joka rajoittaa proteaasien ja tulehdusreaktioiden aiheuttamia kudosvaurioita.
Koska Alfa-1-antitrypsiini -valmisteita käytetään perinnöllisen puutoksen hoidossa on houkuttelevaa spekuloida valmisteen hyödyllisyydestä myös ennenaikaisen synnytyksen ehkäisystä erityisesti niillä, joilta se puuttuu.
Sanotaan, että matka on tärkeämpi kuin perille pääsy. Alfa-1-antitrypsiini-tutkimuksen osalta matkaa on vielä onneksi jäljellä. Erityisen tärkeää on varmistaa, että raskauden aikana saatu alfa-1-antitrypsiini on turvallista, eikä sillä ole haitallisia vaikutuksia kehittyvään sikiöön. Ensimmäisessä vaiheessa tätä selvitetään hiirimallin avulla.
Alfa-1-antitrypsiini-tutkimus on esimerkki siitä, miten perustutkimuksesta voi rakentaa siltaa kohti uusia hoitomahdollisuuksia, ja kuinka pitkää (rahoittajien) sitoutumista todelliset läpimurrot vaativat. Meidän hakkeessa istukan proteomiikka ja perinnöllisyystutkimukset nostivat SERPINA1-geenin ja sen koodaaman alfa-1-antitrypsiinin esiin mahdollisena ennenaikaisen synnytyksen tekijänä. Nyt laajat geneettiset aineistot ovat vahvistaneet yhteyden raskauden kestoon, ja hiirikokeet viittaavat siihen, että alfa-1-antitrypsiinin antamisella voisi olla myös terapeuttista vaikutusta.
Haluan kiittää tutkimuksen tärkeimpiä rahoittajia, Jane ja Aatos Erkon säätiötä, Lastentautien tutkimussäätiötä ja Sigrid Juseliuksen säätiötä. On huomionarvoista, että tämä työ on käytännössä tehty täysin Oulun yliopistossa meidän erinomaisten tutkijoiden toimesta.
Vaikka päämäärälläkin on merkitystä, niin matka on ainakin ollut hieno. On ollut ilo ja kunnia olla mukana.