Koronaviruksen evoluutio

Britanniasta paljastui uusi, mahdollisesti aiempia SARS-CoV-2-viruksia herkemmin tarttuva muoto https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563. Miksi virus muuntui ja mitä merkitystä nyt havaitulla muunnoksella tulee olemaan epidemian ja rokotteiden kannalta?

Britanniassa havaittu B.1.1.7-muoto on toistaiseksi muuntunein koronavirus

Elämän kehittyminen pohjaa evoluutioon. Ympäristöönsä geneettisesti parhaiten soveltuvat yksilöt menestyvät ja tuottavat eniten jälkeläisiä. Samaa pätee myös viruksiin. Miksi koronaviruksesta paljastui uusi, todennäköisesti aiempaa tartuttavampi muoto juuri nyt ja miksi Britanniasta?

Vastaus ensimmäiseen kysymykseen on osin sattumalta, ja todennäköisesti osin viruksen muuntumiselle suotuisten olosuhteiden vuoksi. Sattumalta siinä mielessä, että mutaatioiden synnyllä ei ole muuta erityistä tarkoitusta kuin mahdollistaa kehitys erityisesti muuttuneessa ympäristössä. Useimmat mutaatioista ovat eliöille, kuten koronavirukselle, haitallisia ja ne häviävät selviytymistaistelun vähäisin vaikutuksin ympäristöönsä. Osalla mutaatioista ei ole toiminnallista merkitystä ja ne jäävät olemaan merkkinä elämän monimuotoisuudesta. Hiukan toisistaan poikkeavien varianttien avulla voidaan esimerkiksi seurata miten koronavirukset siirtyvät alueilta toisille. Tällaisia tyypillisesti yksittäisten emästen suhteen toisistaan poikkeavia muotoja SARS-CoV-2-virukesta tiedetään jo tuhansia.

Viruksen perimäainekseen kertyneiden muutosten määrästä voidaan myös päätellä, milloin virus on ensimmäisen kerran siirtynyt ihmiseen. Kun viruksen evoluutiota kertovaa filmiä kelaa taaksepäin, voidaan laskea, että SARS-CoV-2-virus on siirtynyt ihmiseen loppuvuodesta 2019.

Joskus tapahtuu muutoksia, jotka ovat viruksen kannalta hyödyllisiä. Virukselle on etua, jos se muuntuu helpommin tartuttavaksi. Tällaisen variantin määrä alkaa lisääntyä väestössä verrattuna huonommin tarttuvaan muotoon. Näin on tapahtunut nyt B.1.1.7-muodon suhteenEtelä-Englannissa. Uusi muunnos on tapahtunut arviolta syyskuussa, jonka jälkeen sen määrä koronatautiin sairastuneilla on noussut voimakkaasti. Kyseessä ei välttämättä ole syy-seuraussuhde, mutta todetut muutokset etenkin viruksen piikkiproteiinissa tarjoavat mekanistisen selityksen mahdollisesti lisääntyneelle tartuttavuudelle. Piikkiproteiinin aminohappojärjestyksen kohdassa 501 oleva pistemutaatio parantaa viruksen ja ACE-reseptorin sitoutumista ja myös pahentaa koronatautia hiirimallissa. Piikkiproteiinissa on lisäksi kahden emäksen deleetio, mitä on aiemmin tavattu esimerkiksi Tanskassa minkkien infektioissa, sekä pistemutaatio kohdassa 681.

On siten hyvin ymmärrettävää, että havaittu B.1.1.7-muoto on aiheuttanut huolta ja käynnistänyt toimet virusmuodon leviämisen hallitsemiseksi. Jos uusi virusmuoto on todella aiempia muotoja tartuttavampi, tulee se kiihdyttämään epidemiaa. Tämän vuoksi rajoitustoimia joudutaan vastaavasti kiristämään, kunnes riittävä rokotekattavuus on saavutettu.

Pitkäkestoinen infektio voi aiheuttaa useiden samanaikaisten muutosten kehittymisen

Suotuisat olosuhteet ovat myös todennäköisesti myötävaikuttaneet uuden B.1.1.7-variantin ilmaantumiseen. Kyseinen virusmuoto poikkeaa huomattavan paljon aiemmin todetuista varianteista, yhteensä 23 emäksen osalta. Tämä on huomattavan paljon, sillä tyypillisesti mutaatiot ovat ilmaantuneet yksittäin, koska onneksemme SARS-CoV-2-virus kopioituu soluissa sangen tarkasti.

Koronaviruksessa on sen neljän rakenneproteiinien lisäksi 16 muuta proteiinia (nonstructural protein, nsp), joiden tehtävä on varmistaa viruksen lisääntyminen solun sisällä. Osa näistä 16 proteiineista (ainakin nsp10, nsp12 ja nsp14) vastaa viruksen perimäaineksen kopioitumisen tarkkuuden varmistamisesta. Jos esimerkiksi nsp14-geeni poistetaan aiemmasta SARS-tautia aiheuttaneesta SARS-CoV-viruksesta, mutaatioiden ilmaantuminen lisääntyy huomattavasti, mutta vastaavasti viruksen elinkyky huononee. Koska SARS-CoV-2-viruksen replikaation tarkkuuden säätely toimii hyvin, ja mekanismi on myös edellytys viruksen hyvinvoinnille, on aiemmin mutaatioita ilmaantunut odotetulle tavalla, eli harvakseltaan ja korkeintaan muutama muutos kerrallaan. Siksi samalla kertaa 23 muutoksen ilmaantuminen on poikkeuksellista ja yllättävää.

Mutaatioiden kasaantumisen on spekuloitu johtuvan siitä, että virus on päässyt sopeutumaan ihmiselimistöön jossakin potilaassa poikkeuksellisen pitkään mahdollistaen useiden mutaatioiden kertymisen. Tällainen tilanne on voinut olla esimerkiksi immuunipuutteisella potilaalla, joka on saanut taudin aikana useita kokeellisia hoitoja toipuneista potilaista eristetyllä plasmalla ja mahdollisesti lisäksi antiviraalista lääkitystä. Näin viruksella on toisaalta ollut aikaa lukuisiin jakaantumisiin samassa potilaassa ja toisaalta ympäristötekijöiden luomaa painetta kehittyä suuntaan, joka on tarjonnut keinoja väistää annettuja hoitoja. Vaikka suoraa osoitusta tällaisesta tapahtumakulusta ei ole, antaa se muistutuksen käytössä olevien hoitojen harkitun käytön tärkeydestä.

Nyt havaituilla muutoksilla ei ole todennäköisesti vaikutusta rokotteiden toimivuuteen

Arvioiden mukaan uusi koronaviruksen muoto on ilmaantunut syyskuussa. Rokotteet eivät ole silloin ohjanneet koronaviruksen evoluutiota, joten lähtökohtaisesti virus ei ole pyrkinyt kehittymään rokotteiden antaman suojavasteen väistämiseen. Useimmat koronarokotteista, kuten meillä myyntiluvan saanut Pfizerin ja BioNTechin RNA-rokote, kohdistavat puolustusreaktion juuri koronaviruksen piikkiproteiinia kohtaan. Onko mahdollista, että muuttunut piikkiproteiini pääsee livahtamaan neutraloivien vasta-aineiden tutkan alta?

Kokonaisuudessaan SARS-CoV-2 viruksen perimäaines sisältää noin 30 000 emästä. Tästä piikkiproteiinin ohje käsittää 3 819 emästä, joiden perusteella valmistuu 1 273 aminohappoa sisältävä proteiini. Uudessa B.1.1.7-variantissa näistä aminohapoista on muuntunut neljä. Tämän perusteella on erittäin epätodennäköistä, että muutokset vaikuttaisivat oleellisesti rokotteiden toimintaan, kohdistuuhan puolustusvaste lähtökohtaisesti koko piikkiproteiiniin. Lopullinen varmistus saadaan, kun selvitetään rokotteiden muodostamien neutraloivien vasta-aineiden teho muuntunutta virusta kohtaan.

On huojentavaa muistaa, että RNA-rokoteteknologian erityinen vahvuus on sen muunneltavuus. Jos viruksessa tapahtuu merkittävä muutos, on rokotteen RNA-koodia helppo muuttaa vastaamaan muuntunutta virusta, eli rokotekehitystä ei tarvitse aloittaa alusta. BioNTech on arvioinut pystyvänsä tarvittaessa tuottamaan uuden, muuntunutta virusta vastaavan rokotteen kuudessa viikossa.

Miksi uusi mutaatio löytyi Britanniasta?

Muuntuneen kannan löytymiseltä juuri Britanniasta on sangen looginen selitys; siellä on tehty selvästi eniten viruksen sekvensointia. Arviolta puolet kaikista koronaviruksen sekvensseistä on peräisin Britanniassa. Todennäköisyys löytää muutoksia koronaviruksen perimästä on ollut sen vuoksi suurempi kuin muualla.

Valitettavasti tämä ei tarkoita sitä, etteikö merkittävästi muuntuneita koronaviruksia voisi syntyä myös muualla. Koronavirusten sekvensointia tuleekin jatkaa aktiivisesti eri puolilla maailmaa, jotta väistämättä ajoittain ilmaantuvien uusien kehitysversioiden leviämistä voidaan hillitä. Erityisen tärkeää on seurata viruksen mahdollista muuntumista rokotuskampanjoiden käynnistyttyä eri puolilla maailmaa, jotta mahdollisten rokotteiden antamaa suojaa väistävien virusmuotojen ilmaantuminen voidaan havaita mahdollisimman nopeasti.

Lopuksi haluan toivottaa kaikille oikein hyvää tulevaa vuotta 2021! Me Rokotetutkimuskeskuksessa tulemme jatkamaan työtä entistä parempien rokotteiden saamiseksi niin meille Suomeen kuin myös muualle maailmaan. Toivottavasti mahdollisimman moni osallistuu tutkimuksiimme myös jatkossa, koska tutkimuksen avulla saamme nujerrettua koronataudin lisäksi myös monia muita sairauksia.